在健康的心脏中，窦房结产生冲动调节心房收缩，帮助舒张期心室充盈。心房细胞的30%由心肌细胞构成，余下70%由成纤维细胞、内皮细胞和驻留免疫细胞构成。这些细胞共同为心肌细胞提供支持，包括基质支持、血液供应、清除废物和免疫监视等支持。房颤（Atrial fibrillation AFib）是最常见的心律失常。房颤会导致心房收缩功能受损，造成中风和心力衰竭。但是免疫细胞和基质细胞如何导致房颤还不清楚。来自哈佛大学的Matthias Nahrendorf 团队在Science上发表题为Recruited macrophages elicit atrial fibrillation的文章。本文发现房颤中巨噬细胞明显富集，并且通过CCR2募集，SPP1促进增殖和激活成纤维细胞，促进炎症和纤维化。作者首先获得了七名患者的心房细胞和五名健康对照组细胞进行单细胞转录组分析。总共得到了41609个活的单细胞。分析后作者确定了六种非心肌细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞和树突状细胞、内皮细胞、成纤维细胞、壁细胞和中性粒细胞。对比发现，房颤患者中单核吞噬/树突状细胞簇明显扩大，而内皮细胞和壁细胞比例下降。GSEA结果分析显示单核吞噬/树突状细胞富集与炎症反应、干扰素信号、单核细胞募集和胆固醇代谢相关基因变化有关。这表明该细胞群扩增时发生了免疫代谢重塑。作者又深入分析了相关差异表达基因。作者发现在房颤患者中，炎症和促纤维化基因明显上调，包括CCR2、 IL10、 ITGA9、 MMP9、 SPP1、 TIMP2、 VIM。SPP1和CCR2是单核吞噬/树突状细胞中上调最为显著。SPP1编码细胞基质蛋白 osteopontin，参与骨架重塑和细胞存活、粘附、迁移。而CCR2介导单核细胞募集出骨髓。这些表明巨噬细胞在扰乱心房冲动传导诱导组织重塑中发挥重要作用。为了进一步探索其中机制，作者用小鼠模型HOMER（hypertension, obesity, andmitral valve regurgitation HOMER）。小鼠连续四个月进行高脂饮食，肥胖最终导致房颤。单细胞转录组分析显示HOMER小鼠心房CCR2+巨噬细胞增多，单核细胞数上升，纤维化明显，胶原蛋白沉积。接下来作者想找出巨噬细胞的来源。作者用Cx3cr1CreER/+Ai9fl/+小鼠结合HOMER小鼠诱导模型，分析发现67%的心房巨噬细胞源自单核细胞。特别是募集而来的巨噬细胞表达Spp1，而心脏本身的巨噬细胞该基因表达水平不高。研究发现巨噬细胞衍生的SPP1是催化房颤的重要分子。SPP1是房颤相关巨噬细胞中上调最为明显的基因。作者用SPP1敲除小鼠进行实验。发现敲除小鼠在进行HOMER诱导时发生房颤的比例明显下降。分析发现SPP1通过促进巨噬细胞增殖来促进炎症产生。而且SPP1可以通过TGFβ途径活化炎症性成纤维细胞。这也表明房颤中炎症和纤维化是核心过程。本文研究了房颤中巨噬细胞的作用以及巨噬细胞募集增殖的机制。通过此研究为未来房颤患者免疫治疗定位了细胞以及可能的靶点CCR2和SPP1。http://doi.org/10.1126/science.abq3061
